Nat Med：MLCK1——公共卫生胃肠疾病的新策略

食物过敏、乳糜泻、病变性肉病（IBD）、呕吐以及其他胃小肉哮喘有一些不同之处：与肉上皮细胞外围基本功能损伤有关。肉上皮细胞上皮细胞外围——肉内蛋白的重要内层，在排泄营养物的同时必须必需小肉暴发病变时能够阻挠病因微生物的入侵。尽管目前引发胃肉哮喘的具体小分子机制尚不似乎，但先前的研究成果推测，一种称为细胞器轻链激底物（MLCK）的底物起着至关重要的主导作用。然而，MLCK对于肉上皮细胞蛋白和其他类蛋白里面的关键基本功能也是必需的，比如维系肉黏膜收缩和小肉排泄等。因此如此一来抑制MLCK无论如何，搞不好它会造成大量的毒性主导作用和四肢副主导作用。但是办法总比困难多，由芝加哥大学/哈佛大学医学院Jerrold R. Turner教授研究成果组和四川大学剑桥-苏大基因组水资源里面心何伟奇教授研究成果组均是由的合作制作组宣布他们开发借助于一种替代方法，相关文章刊发在Nature Medicine上。研究成果其他部门推测通过防原针对MLCK1的维系和丧失外围基本功能或可防范和外科手术胃肉哮喘。“这是一种全原先、无毒副主导作用的丧失小肉外围基本功能和外科手术病变性肉病的方法。” 本研究成果的作者、哈佛医学院的Jerrold Turner说。其他病毒性的MLCK遍布于小肉内壁、各种上皮细胞蛋白和黏膜，而MLCK1病毒性在棱角肉蛋白和相应的结肉颗粒蛋白里面看借助于高强调。为了打下坚实只针对MLCK1的坚实，Turner和他的制作组解决了该区域区别于其他病毒性的晶体结构。然后，他们利用计算机基本概念筛选了约140，000个小分子，寻找一个可以像锁上的钥匙一样转到这个区域的小分子。最终，研究成果制作组推测了一种适配小分子，并将其取名为Divertin。Divertin（因其将MLCK1从催化反应外围的蛋白内碱基输送而故称）可防范病变诱导的外围其会而不损害上皮细胞蛋白和黏膜里面的关键MLCK底物基本功能。在病变性肉病和呕吐的动物模型基本概念里面，Divertin纠正了外围基本功能障碍并减低了哮喘严重素质。当持续性给予时，Divertin可防范哮喘的暴发和重大突破。这指出Divertin才会是一种原先非偏头痛方式，可以维系IBD患者病患缓解和防范哮喘激化。Turner和室友指借助于，类似物MLCK1防范外围其会、丧失正常基本功能值得注意适用于其它因上皮细胞外围损伤所致的哮喘，除此以外乳糜泻、荨麻疹皮炎、肺部感染、急性痉挛窘迫综合征、多发性愈合和植入物防寄主哮喘（GVHD）。在最近刊发在Journal of Clinical Investigation上的一项研究成果里面，这个研究成果制作组提借助于了证据，推论MLCK倡议了GVHD的重大突破。GVHD是一种并发症，在植入后，当NAD诱导开始攻击受体的脑部时，才会会借助于现这种并发症。虽然Divertin没有在GVHD里面检验，但样本指出它才会是一种必需的外科手术方法。“我们的研究成果指出，MLCK1是保持小肉哮喘及其他哮喘上皮细胞外围基本功能的必要靶点，” Turner说，“这种外科手术方法才会更进一步打破引发都有慢性哮喘的病变循环。”原始借助于处：W. Vallen Graham， Weiqi He， Amanda M. Marchiando， et al. Intracellular MLCK1 diversion reverses barrier loss to restore mucosal homeostasis. Nature Medicinevolume 25， pages690–700 (2019) .